ALK重排是一个关键致癌驱动因素，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率大约为3%~7%，较为“稀有”。幸运的是，ALK抑制剂的问世显著改善了ALK阳性NSCLC患者的命运、使长期生存变成了可能，肺癌似乎不那么可怕了。因此，ALK突变也被称为“钻石突变”。
遗憾的是，靶向药物总会不可避免地发生耐药。那么，一线ALK抑制剂治疗耐药后怎么办？对于一线克唑替尼耐药或不耐受的患者，我国已经有塞瑞替尼和阿来替尼获批上市；中国临床肿瘤学会（CSCO）指南I级推荐，塞瑞替尼/阿来替尼用于有症状且为CNS/寡进展、有症状伴多发进展的IV期ALK融合基因阳性NSCLC的二线治疗[1]。然而，对于阿来替尼耐药的患者，又应该如何应对？
为此，日本研究者们设计和开展了ASCEND-9研究，评估塞瑞替尼用于对阿来替尼耐药的ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。
研究共招募了20例患者，中位年龄51岁，女性占60.0％，95.0％患者罹患Ⅳ期疾病，所有患者组织学类型均为腺癌；患者从最初诊断至使用塞瑞替尼的中位时间为25.8个月。
疗效分析结果显示，总体上，塞瑞替尼治疗的客观缓解率（ORR）为25%，包括1例CR和4例PR。疾病控制率（DCR）为70.0%。中位DOR达6.3个月，中位无进展生存（PFS）达3.7个月（图1）。12个月总生存（OS）率为75.6％，但OS数据尚不成熟。
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▍塞瑞替尼治疗中位TTR仅1.8个月，应答迅速、缓解持久
塞瑞替尼治疗应答迅速，研究者评估的中位至缓解时间（TTR）为1.8个月。
同时，塞瑞替尼治疗可实现深度、持久的缓解，在具有基线可测量病变且≥1次有效基线后评估的患者中，70.6％（12/17例）患者经塞瑞替尼治疗后肿瘤负荷较基线时降低（图2A）；1例患者表现出长期的疾病稳定，达12.4个月。
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图2 A、由研究者评估的治疗后肿瘤负荷较基线的最佳百分比变化（包括17例具有基线可测量病变且至少1次有效基线后评估的患者）Waterfall plot；B、所有接受塞瑞替尼治疗患者的swimmer plots。
预定义亚组分析显示，基线时有脑转移患者（无论靶病灶可测量与否，n=12）的最佳总体疗效ORR达25.0％，包括一例颅内CR。与全人群的ORR一致。同时，这提示，无论基线时是否存在脑转移（包括非靶病灶），塞瑞替尼治疗均显示了具有临床意义的抗肿瘤活性。
经阿来替尼治疗后颅内应答的患者对塞瑞替尼也有应答：有5名患者在阿来替尼治疗中达到PR的疗效，其中一名患者的DOR达到50个月，其余患者DOR为4.6-10.61个月。所有的患者在接受塞瑞替尼时也发生应答，4位患者为PR，1位患者为CR。值得注意的是，该例患者，在1线化疗、2线克唑替尼治疗、3线阿来替尼治疗过程中均未达到CR疗效，却在四线接受塞瑞替尼治疗仍能实现肿瘤完全消失，且应答迅速——TTR为1.84个月。这提示，即使对于基线时有脑转移、既往接受3线治疗的阿来替尼耐药患者，塞瑞替尼治疗仍可展现显著疗效。
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基线时，所有患者（20例）均接受过阿来替尼治疗，其中30.0％（6例）既往接受1种方案治疗（仅有阿来替尼），45.0％（9例）既往接受2种方案（除阿来替尼外，1例还接受克唑替尼，8例还接受化疗），25.0％（5例）既往接受3种治疗方案（除阿来替尼外，3例还接受克唑替尼+化疗，2例还接受2种化疗方案），并且60%（12例）患者有脑转移。
事后分析显示，基于既往治疗方案数，研究者评估ORR为：接受既往1、2和3种治疗方案患者的ORR分别为16.7％（1/6例患者）、22.2％（2/9例患者）和40.0％（2/5例患者）。这意味着，无论既往治疗线数多少，都可观察到临床疗效。换言之，在多线治疗后，塞瑞替尼仍可为患者带来生存获益。
共有6例患者可获得存档肿瘤组织样本，用于二代测序（NGS）分析。其中，1例患者（图2B，患者5）的组织样本来自阿来替尼治疗后（开始塞瑞替尼治疗之前），而其余5例患者（患者7、9、10、12和14）的组织样本均来自阿来替尼治疗前。
梳理下基线特征和疗效结果，不难发现：患者5是一个基线有脑转移、既往接受多线治疗（1线化疗、2线克唑替尼治疗和3线阿来替尼治疗）的患者，前期的3线治疗都未抑制住1196位点，致使患者在阿来替尼治疗后组织和血浆样本（ctDNA）均被检出L1196M突变，经塞瑞替尼治疗后，达到PR。（表1，患者5）。
这一结果也完全符合Gainor教授发表在Cancer Discovery上，不同ALK抑制剂对于不同耐药突变位点的亲和力强弱图。在所有ALK抑制剂中，塞瑞替尼对于L1196M的亲和力最强。
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总体而言，该研究鉴定出的ALK基因突变与先前报道的接受阿来替尼或克唑替尼治疗患者的耐药性突变一致。然而，鉴于该研究的患者人数较少，将来应开展进一步的研究调查这些基因突变与临床结果之间的关系。
ASCEND-9研究中的安全性分析显示，塞瑞替尼750mg空腹剂量下，中位暴露时间为3.7个月，中位相对剂量强度为68.6％，塞瑞替尼750空腹剂量下，腹泻、恶心和呕吐的发生率较高，严重影响了治疗依从性。幸运的是，在ASCEND-8研究中发现，塞瑞替尼450mg随餐给药能够显著降低不良反应发生率，治疗依从性大幅度提高的同时，也带来了更好的治疗效果。因此，在中国大陆，塞瑞替尼的获批给药方式为：450mg随餐给药。目前，ASCEND-8研究的最长随访时间已经超过25个月，但450mg随餐组的中位PFS仍未达到。
对于既往接受多线治疗且阿来替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者，塞瑞替尼治疗展现了不错的疗效：
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应答迅速，至首次缓解时间为1.8个月；xB6帝国网站管理系统
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尽管70%的患者既往接受≥2线全身治疗，60%的患者在基线有脑转移情况，但是，塞瑞替尼治疗的ORR仍然达到了25%，且70.6%患者的肿瘤缩小，DCR率达70.0%；xB6帝国网站管理系统
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中位DOR达6.3个月，中位PFS达3.7个月；1年OS率达75.6%；xB6帝国网站管理系统
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既往经阿来替尼治疗发生颅内应答的患者，对塞瑞替尼也发生颅内应答，且有一例患者在3线治疗后仍达到CR。xB6帝国网站管理系统
塞瑞替尼450mg随餐，能够显著提高治疗依从性及疗效。是更优的治疗选择。
由此可见，对于阿来替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者，塞瑞替尼是一个目前有明确证据，可供选择的治疗选择。
2020年5月28日，塞瑞替尼获批了新的适应证：塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC，入局一线治疗，给ALK+NSCLC患者带来了新的希望。xB6帝国网站管理系统
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周承志教授xB6帝国网站管理系统
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单位：广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，呼吸疾病国家医学中心，呼吸疾病国家临床研究中心，呼吸疾病国家重点实验室。
职务：呼吸五区（肿瘤一区）主任，肿瘤中心主任助理。
学术任职：中华医学会呼吸分会肺癌学组委员、中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员、中国呼吸肿瘤协作组秘书长兼青委副主委、中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员、广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员、广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员、广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长、广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委、广东省医师协会肿瘤内科分会副主委。
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张新伟教授xB6帝国网站管理系统
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国家肿瘤临床医学研究中心，天津医科大学肿瘤医院，生物治疗科 主任医师 硕士生导师。
学术兼职：CSCO非小细胞肺癌专委会委员，中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会肿瘤免疫营养学组委员，中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会常务，天津市抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委，天津市抗癌协会淋巴瘤治疗专业委员会常委，天津市抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会委员，天津市抗癌协会化疗专业委员会委员。
文章及课题：2015年国家科技支撑计划“免疫细胞联合化疗治疗肺鳞癌的多中心临床研究及新策略研发” 主持人。先后在Cancer Cell、JCI、Blood 、Oncogene等杂志发表文章。
参考文献xB6帝国网站管理系统
[1]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2019.xB6帝国网站管理系统
[2]Hida T, Seto T, Horinouchi H, et al. Phase II study of ceritinib in alectinib-pRETreated patients with anaplastic lymphoma kinase-rearranged metastatic non-small-cell lung cancer in Japan: ASCEND-9[J]. Cancer Sci. 2018 Sep;109(9):2863-2872.
